Epigenetika DNAren sekuentzia aldatu gabe gertatzen diren gene-adierazpenaren aldaketa heredagarriak aztertzen dituen biologiaren arloa da.[1] Kromatinaren egoeran oinarritzen diren aldaketa molekularrei egiten die erreferentzia, eta aldaketa horiek zelula-zatiketan zehar mantendu daitezke, zelulen memorian informazio gehigarri bat gordez.[1] Markatzaile epigenetiko nagusiak DNAren metilazioa eta histonen aldaketak dira, eta horiek gene jakinen aktibazioa edo isilarazpena erregulatzen dute.[2] Histonen modifikazioek, hala nola metilazioa, azetilazioa edo fosforilazioa, kromatinaren egitura eta gene-adierazpena modu erabakigarrian alda dezakete, eta zelula mota desberdinen funtzioak eta identitatea finkatzen laguntzen dute.[2] Epigenetikak zelula garapenean eta diferentziazioan funtsezko papera betetzen du, bai eta garapenaren fase goiztiarretan ere, non zelula pluripotenteak eta progenitoreak bereizten diren.[2] Gainera, ingurunearen eragina jasotzen du, eta dieta, estresa edo toxinak bezalako faktoreek gene-adierazpenean aldaketak sor ditzakete, batzuetan ondorengo belaunaldietara transmititu daitezkeenak.[2] Horregatik, epigenetika ez da soilik genomaren “irakurketa” egokia bermatzen duen sistema bat, baizik eta informazio biologiko gehigarri bat, genomaren gainean, zelulen erantzun dinamiko eta moldakorrak ahalbidetzen dituena.[2]

Historia

"Epigenetika" terminoa Conrad Waddingtonek erabili zuen 1940ko hamarkadan, garapen biologikoan geneen eta ingurumenaren arteko elkarreragina deskribatzeko. Epigenetikaren ideia nagusia garapen biologikoan sortu zen, geneen eta ingurumenaren arteko elkarreragina azaltzeko beharra ikusi zenean. Hasieran, kontzeptua erabilgarria izan zen zelula eta organismoen garapenean zelulen identitateak nola finkatzen diren azaltzeko. Garai hartan, ikertzaileek uste zuten geneak ez direla soilik “programa estatiko” bat, baizik eta ingurumeneko seinaleekin elkarreragiten duten modulazio mekanismoak ere badituztela. Ondorioz, epigenetika garapenaren eta diferentziazioaren prozesuak ulertzeko ikuspegi integratzailea eskaintzen duen adarra bihurtu zen. Ideia horrek aurrerago markatzaile molekularrak identifikatzea eta gene-adierazpena erregulatzen duten mekanismoak aztertzea erraztu zuen.[3] Gaur egungo definizio molekularrak, ordea, DNAren sekuentzia aldatu gabe gertatzen diren aldaketa heredagarriak azpimarratzen ditu.[1]

Mekanismo epigenetiko nagusiak

DNAren metilazioa

DNAren metilazioa gehien aztertutako mekanismo epigenetikoetako bat da. Zitosina base nitrogenatuari metilo-talde bat (CH) gehitzean datza, eskuarki CpG dinukleotidoen testuinguruan. Prozesu hori DNA metiltransferasa (DNMT) izeneko entzimek katalizatzen dute, eta zelula eukariotoetako gene-adierazpena erregulatzeko funtsezko modua da. DNAren metilazioak seinale molekular gisa jokatzen du, eta genomari aukera ematen dio barneko programa zelularren informazioa eta ingurumen-seinaleen informazioa integratzeko, eta, hala, modulatu egiten da zer gene aktibatzen diren edo erreprimituta jarraitzen duten prozesu biologiko desberdinetan. [4]

Termino funtzionaletan, DNAren metilazioa transkripzio errepresioarekin lotu ohi da. Geneak sustatzen dituzten eskualdeek oso metilatutako CpG uharteak dituztenean, transkripzio-faktoreak eta DNAri transkripzioa egiteko makinak elkartzea zailtzen da. Gainera, zitosina metilatuak kromatina-errepresore konplexuak biltzen dituzten proteina espezifikoek ezagut ditzakete, eta horrek kromatina-egitura trinkoago eta transkripziorako eskuragarriago batera darama [4]. Hala, DNAren metilazioa geneak isilarazteko mekanismo egonkor gisa jokatzen du, eta zelula-zatiketa askotan zehar manten daiteke.

Enbrioi-garapenean, DNAren metilazio-patroiek funtsezko zeregina dute zelula-bereizketan. Zelulak zelula-mota desberdinetan espezializatu ahala, leinu zelular bakoitzean zein gene dauden aktibo eta zein erreprimitzen diren zehazten duten metilazio-profil espezifikoak ezartzen dira. Patroi epigenetiko horiei esker, sekuentzia genetiko bera duten zelulek oso funtzio desberdinak garatzen dituzte, hala nola neuronen, hepatozitoen edo muskulu-zelulen artean [4].

DNAren metilazioaren funtsezko beste alderdi bat da impronta genomikoan eta X kromosomaren inaktibazioan parte hartzen duela. Inpronta genomikoan, gene batzuk heredatzen diren gurasoaren arabera adierazten dira, gametogenesian ezarritako metilazio-marken ondorioz. Ugaztunetan X kromosomaren inaktibazioaren kasuan, DNAren metilazioak lagundu egiten du X kromosometako bat zelula femeninoetan isilarazten, eta, hala, sexuen arteko gene-dosian oreka bermatzen da [4].

Azkenik, DNAren metilazio-eredu normalen alterazioak hainbat giza gaixotasunekin lotu izan dira, bereziki minbiziarekin. Tumore askotan, genomaren hipometilazio orokorraren eta tumore-gene supresoreen sustatzaileen hipermetilazioaren arteko konbinazioa ikusten da, eta horrek ezegonkortasun genomikoa eta zelulen ugalketaren gaineko kontrola galtzea eragin ditzake. Hori dela eta, DNAren metilazioa funtsezko elementutzat hartzen da, bai garapenaren biologian, bai gaixotasun anitzen patogenesian [4].

Histonen aldaketak

Histonek (H2A, H2B, H3 eta H4) jasaten dituzten aldaketek —metilazioa, azetilazioa, ubikitinazioa— kromatinaren konformazioa eta gene-adierazpena baldintzatzen dituzte.[5] Aldaketa horiek itzulgarriak dira eta entzima espezifikoen bidez erregulatzen dira.

Kromatinaren birmoldaketa

Kromatina birmoldatzeko konplexuek nukleosomen kokapena alda dezakete, DNA transkripziorako eskuragarriago bihurtuz edo kontrara.[2]

RNA ez-kodetzaileak

miRNA, siRNA eta lncRNA bezalako RNA molekulek gene-adierazpena erregulatzen dute eta zenbait kasutan kromatinaren egitura alda dezakete.[6]

Garapena eta zelula-diferentziazioa

Zelula guztiek genoma bera duten arren, epigenetikak zelula mota desberdinen espezializazioa ahalbidetzen du.[4] Enbrioi-garapenean zehar, eredu epigenetiko espezifikoak ezartzen dira, eta horiek mantentzen dira ehun bakoitzean.

Inaktibazio kromosomikoa

Ugaztun emeetan, X kromosoma baten inaktibazioa epigenetikoki erregulatzen da, dosi genetikoa orekatzeko.[7] Prozesu horretan DNAren metilazioa eta histona-markak parte hartzen dute.

Inprimaketa genomikoa

Inprimaketa genomikoa fenomeno epigenetiko bat da, non gene jakin batzuk gurasoaren jatorriaren arabera adierazten diren.[8]

Epigenetika eta gaixotasunak

Epigenetika funtsezkoa da minbiziaren garapenean.[9] DNAren hipermetilazioak tumore-supresore geneak isilarazi ditzake, eta histona-ereduen aldaketek geneen adierazpen anormala eragin.

Beste gaixotasun batzuetan ere (adibidez, gaixotasun neurodegeneratiboak eta metabolikoak) aldaketa epigenetikoak identifikatu dira.[10]

Ingurumena eta epigenetika

Ingurumen-faktoreek, hala nola dieta, estresa edo toxinek, eredu epigenetikoak alda ditzakete.[10] Aldaketa horiek batzuetan epe luzeko ondorio biologikoak izan ditzakete.

Herentzia epigenetikoa

Zenbait organismotan, markatzaile epigenetikoak belaunaldiz belaunaldi transmititu daitezke.[11] Hala ere, ugaztunetan erreprogramazio epigenetiko zabala gertatzen da gametogenesian eta ernalketan, eta horrek transmisioa mugatzen du.

Aplikazio biomedikoak

Epigenetikaren ezagutzak terapia berriak garatzeko aukera eman du, hala nola DNMT inhibitzaileak eta histona deazetilasa inhibitzaileak minbiziaren tratamenduan.[9]

Eztabaida eta etorkizuneko erronkak

Epigenetikaren definizio zehatza eta aldaketa epigenetikoen heredagarritasun-maila eztabaidagai dira oraindik.[1] Teknologia berriek, hala nola sekuentziazio masiboak, eredu epigenetikoen azterketa zehatzagoa ahalbidetzen dute.

Erreferentziak

  1. ↑ a b c d Bird, A. (2007). "Perceptions of epigenetics". Nature 447: 396–398.
  2. ↑ a b c d e f Allis, C.D.; Jenuwein, T. (2016). "The molecular hallmarks of epigenetic control". Nature Reviews Genetics 17: 487–500.
  3. ↑ Waddington, C.H. (1942). "The epigenotype". Endeavour 1: 18–20.
  4. ↑ a b c d e f Jaenisch, R.; Bird, A. (2003). "Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals". Nature Genetics 33: 245–254.
  5. ↑ Kouzarides, T. (2007). "Chromatin modifications and their function". Cell 128(4): 693–705.
  6. ↑ Rinn, J.L.; Chang, H.Y. (2012). "Genome regulation by long noncoding RNAs". Annual Review of Biochemistry 81: 145–166.
  7. ↑ Lyon, M.F. (1961). "Gene action in the X-chromosome of the mouse". Nature 190: 372–373.
  8. ↑ Reik, W.; Walter, J. (2001). "Genomic imprinting: parental influence on the genome". Nature Reviews Genetics 2: 21–32.
  9. ↑ a b Baylin, S.B.; Ohm, J.E. (2006). "Epigenetic gene silencing in cancer". Cell 128: 683–692.
  10. ↑ a b Feil, R.; Fraga, M.F. (2012). "Epigenetics and the environment: emerging patterns and implications". Nature Reviews Genetics 13: 97–109.
  11. ↑ Heard, E.; Martienssen, R.A. (2014). "Transgenerational epigenetic inheritance: myths and mechanisms". Nature Reviews Genetics 15: 95–109.
source: https://eu.wikipedia.org/wiki/Epigenetika